概述：研究铂类抗肿瘤药物的摄取转运机理、蛋白质在金属药物作用机理中的贡献，着重研究了非经典的铂类抗肿瘤药物与顺铂类药物在作用机理上的差异，并根据我们对机理的理解，设计了有效的药物运输体系以提高药物的效率。此外，我们发现了铂类配合物可以有效地抑制蛋白质内含子的功能，为抗结核药物的开发提供了一个全新的靶点、和针对这个靶点的抑制剂。
药物的细胞摄取是决定药效的重要因素之一，一些肿瘤细胞通过降低药物的摄取产生耐药性。因此我们设计了一种纳米载药系统，将顺铂的前体药物连接到PEG修饰的纳米金棒，通过诱导细胞内吞提高铂的摄取量。实验证明这一体系可以有效地提高药物的细胞摄取量，并降低药物的IC50值至~1/10，即提高药效~10倍。
由于复合物的用量小，而且我们负载的药物是低度的前药，在细胞内释放后转化为顺铂药物，因而会这类复合物可能进一步降低药物的毒副作用。这一工作发表在Chem. Commun. 2010, 46, 8424-8426。论文发表的第二个月即被列为“Top 10 most accessed articles”。
利用纳米金棒提高铂类药物的细胞摄取
在纳米载药材料上标记红色荧光探针，细胞的荧光照片显示药物载体可以有效进入肿瘤细胞。
电镜照片中可以直观地看到细胞内吞泡中包含的纳米金棒
实验证实药物载体可以有效地提高药物对肿瘤细胞的效率。
黑色为顺铂的药效，红色为纳米-药物复合物的药效。
对照实验证实，单独使用纳米材料没有毒性。
通过机理研究我们发现，在蛋白质的作用下，单功能铂在与DNA作用是可以转化为反式铂，说明两种药物可能有着相似的作用机理，这一发现为铂类药物的设计提供了新的思路。因而我们设计合成了一些新型铂类化合物，对几种不同的肿瘤细胞实验发现，其中一个化合物的作用与现有的药物顺铂相似，但是由于新化合物的结构、作用机理不同，可能在克服药物的耐药性方面有所作用。
图. （左上）蛋白质在反式铂类药物和单功能铂类药物与DNA结合过程中的作用机理（其它）所设计的新化合物KD101对各种肿瘤细胞的作用及其与现有药物cisplatin的比较
蛋白质内含子Intein诱导的蛋白剪接是结核菌中三种重要的酶行使功能所必须，因而Intein可以作为结核菌药物开发的新靶点。利用铂类配合物可以实现体外、体内的Intein活性抑制作用，并成功地实现了结核菌的抑制作用。机理研究证实铂类药物与Intein的作用方式，生物化学实验验证了铂类药物可以作用在结核菌中的Intein蛋白。这项工作被Nature Chemical Biology 在2011年highlight。
图4. 铂类配合物抑制Intein的蛋白质剪接功能，从而抑制剂的生长。通过在结核菌中转入质粒证实 Intein是铂类配合物的靶点蛋白